——文章转自“中外香精香料第一资讯”微信公众号

  “闻”字在中文中有两层含义，一种是“听”，一种是“嗅”。传统中医所讲的“望闻问切”中的“闻”是指“听声音，闻气息”。但传统中医的“闻气息”所用的仅仅是大夫的鼻子，“闻”到的仅仅是能达到人类鼻腔嗅觉阈值的气味，具有一定的局限性。如今科技的进步，带动更多高准确度的仪器诞生，也将“闻”拓展到一个更加广泛及精确的领域，“气味诊疗”技术由此产生。

一．研究背景

  《健康时报》曾经报道过这样一个事件，一位英国女性养了一条狗，但是有段时间内，这为女士注意到她的狗总是嗅她的前胸，并不断触碰其乳房，这引发了她的警觉，经医院检查后，竟发现她患上了乳腺癌[1]。这一事件引起许多专家的注意，众所周知，狗的嗅觉极为灵敏，能够闻到人所闻不到的气味（人类有约500 万个气味受体，而狗却有超过 3 亿个气味受体）。

  而人体有许多疾病，尤其是一些在发病前期无痛无痒的疾病，例如癌症，其主要症状通常在病情恶化、进入中晚期后才会出现。如果我们能够开发出一种类似于“狗鼻子”的东西进行“气味诊疗”，能够在人体许多疾病被发觉前就能够“闻到疾病的味道”，使患者提前有所治疗，从而增大患者被治愈的可能性，延长寿命。

  疾病还会有味道？看似颇为不可思议，但实际是可行的。这位英国女性的医师分析，可能是她得了乳腺癌后出现了乳头溢液，嗅觉敏锐的狗闻到了这个味道。其实，当疾病影响人体细胞代谢时，大量外泄挥发性化学物质可能会进入到呼吸气体、尿液和汗液中。

  古埃及就常有医生通过闻味道来辨别疾病，可见，味道在身体健康提示方面有一定的作用。除此之外，公交车上，坐在老人身边，有些人表示会闻到一股气味。走进老人的房间，也会有种格外的味道……你是否注意过，父母年龄大了之后，身上的味道也变重了呢?这种格外的气味，就是大家常说的老人味。

  美国莫内尔化学感觉研究中心和瑞典卡罗琳医学院研究人员曾对 20 岁至 30 岁的青年组、45 岁至55 岁的中年组和 75 岁至 95 岁的老年组进行测试，最后发现——老人确有特殊体味！日本研究人员甚至专门创造了一个词来形容老人身上的这种特殊气味，叫做“加龄臭”[2]。那老人身上的气味从何而来呢？据中新社报道，日本一家研究机构历时 7 年的调查研究揭示，老人味出现的罪魁祸首在于一种叫做“双乙酰”的物质，这种物质往往在人们 30、40 岁的时候达到较高值。而 2001 年日本皮肤科专家的一项研究还发现，从 40 岁左右，人们的身体气味开始含有较高浓度的“2-壬烯醛”，它的分泌量会随着衰老而增加。而这两种物质都有“特殊气味”。近期的实验同样证实，当人生病后会散发糟糕的气味[3]。

  瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的马特斯·奥尔森领导的研究小组给 8 位健康的志愿者穿上紧身棉质 T 恤，给一半的人注射安慰剂，给另一半人注射一种可让他们产生类似轻微感冒反应的药剂。一个月后，志愿者们又回到实验室，注射另一种上次没有注射的药剂。然后，所有的 T 恤被收回放入稀释弯嘴瓶。另一队志愿者在闻过 T 恤的气味后根据气味的强度、是否好闻、健康程度打分。奥尔森说：“结果显示，那些被注射了导致感冒症状药物的志愿者所穿着的 T 恤味道被认为最难闻。”这项实验的结果发表在《心理科学》杂志上。奥尔森承认，该实验的范围确实很小，但他相信，病人会释放化学“信号”，警告他人感染的危险，或者用这种方式告诉别人他们需要帮助。伦敦卫生学和热带医学院的瓦尔·科蒂斯同样认为糟糕的气味存在其必然原因。“大脑的恶心反应机制经过千万年的进化，可帮助我们远离会让我们生病的东西。”在马特斯·奥尔森看来，他的 T 恤实验的最大价值，是证明了人类可以在疾病初期闻到异味——根本不必等到病人病情恶化，闻起来像肉铺或生鱼的味道。这些真实存在的案例告诉我们，通过“闻”来诊断一些疾病的确有可能。现如今，人们的确已经对“疾病的气味”有所研究，并取得了一定的成果，但是，在开发灵敏度更高的“气味传感器”方面，依然有待提高。本方案便是通过分析一些疾病的“气味”，构想用于“气味诊疗”的电子鼻，开发高灵敏度气味传感器。

二．研究现状

  美国费城莫耐尔化学感官中心研究人员普林悌(George Preti)研究中公布了一些疾病可能带有的气味[4]，具体如下表：

  在莫桑比克和坦桑尼亚，慈善组织 Apopo 训练老鼠，用于检测肺结核。结核病菌通常用显微镜检测，但在这些非洲国家，由于设备落后，导致一半多的染病样本无法被识别。老鼠充当第二条防线，对初检呈阴性的样本进行再次检查。迄今为止，老鼠已检测出 5000 例肺结核病例[5]。

  在宾夕法尼亚大学兽医工作犬中心，一些工作犬正在接受识别卵巢癌的训练。费城莫奈尔化学感应中心的乔治·普雷蒂正和宾夕法尼亚大学兽医工作犬中心合作。他说，这些狗的精确度可达到 90%。然而，这并不意味着训练结束后，它们会在医院的肿瘤科工作。这些工作犬将帮助普雷蒂识别卵巢癌的“标志性气味”。他说，“它们类似 4 条腿的生物测试工具”[2]。

  一旦卵巢癌的标志气味或气味特征得以确定，普雷蒂的同事查理·约翰逊将根据它给“电子鼻”的感应器编写识别程序。约翰逊的电子鼻用几百个碳纳米管模拟人类鼻子的气味受体，每根纳米管都连接 DNA 片段，这些 DNA 片段可将空气中混合的化学物质转化为电子信号。但狗并非唯一可以发现癌症的动物。显然，果蝇有着同样的能力。

  《自然》杂志上刊登的一篇论文显示，肿瘤样本散发的气味可促使果蝇的触角形成独特的阵列。德国康斯坦茨大学的马丁·施特劳赫打算识别到底是哪些果蝇触角的受体对肿瘤气味做出了反应。之后，他希望在培养皿中培育触角用于制造电子鼻。他说：“生物感应器经过了自然选择的优化——它们性能优越。”[3]

三．研究方法

  本文所涉及的技术将从如下几个方面进行研究：

1.样本采集

  研究发现，人体各类疾病的气味产生原理及部位各不同，所以对样本的气味分析时，我们要采集患病者多个身体部位以及分泌物的气味成分，并与健康人群相同部位及分泌物的气味进行对比分析，找出疾病特征气味物质（可以称之为“疾病气味的指纹物质”），建立数据库[6]。在气味分析中，我们常采用的是顶空-固相微萃取技术来收集气味物质。在采集病者气味成分时，也可以参照这个技术。顶空-固相微萃取技术通常采用进样针在一定条件、一定温度下对固体、液体、气体等进行萃取吸附，然后在气相色谱分析仪上进行脱附注射。其装置类似于一支气相色谱的微量进样器，萃取头是在一根石英纤维上涂上固相微萃取涂层，外套细不锈钢管以保护石英纤维不被折断，纤维头可在钢管内伸缩。将纤维头浸入顶空气体中一段时间，同时加热溶液以加速两相间达到平衡的速度，待平衡后将纤维头取出插入气相色谱汽化室，热解吸涂层上吸附的物质。被萃取物在汽化室内解吸后，靠流动相将其导入色谱柱，完成提取、分离、浓缩的全过程。该技术的设备及原理图如下图所示：

  收集患者分泌物的气体物质，可直接对患者分泌物进行固相微萃取。收集患者汗液及体味的气体物质，可让患者穿上易吸味材质的衣物，如纯棉衣物，一段时间后，剪下紧贴相应气味或汗液分泌部位的衣物布料，进行微萃取。收集患者口腔或鼻子呼出的气体物质，可让患者将气体呼出到某一封闭容器中，然后直接进行采集。除此之外，每一个样品都要在同样的条件下，从健康人身体同一部位或同一分泌物取样作为平行样。

2.样本分析

  香精香料领域对气味分析通常使用的仪器是气相色谱-质谱联用仪（gas chromatograph mass spectroscopy，简称 GC-MS）。GC-MS 是一种对气体物质成分定性分析的装置，它先通过气相色谱仪对气体中的各成分进行分离后，依次排出进入质谱仪，用质谱仪对各成分的结构进行分析，判别气体各成分的种类，归纳出其中共有的成分，即作为疾病特征气味物质。在本实验方案中，可以将 GC-MS作为分析疾病气味成分的辅助设备，通过 GC-MS 分析出的疾病特征气味物质数据库，输入电子鼻的气味传感器中，从而识别疾病。目前，目前已经研究出的疾病的特征气味物质的相关分析结果如下[7]：

（1）异戊酸血症

  这种疾病是由于异缬氨酸脱氢酶的缺乏引起的，它与亮氨酸代谢有关。由于紊乱，异戊酸在组织中积累，导致严重的酮酸症。异戊酸血症患者在体液和尿液中有高含量的异戊酸，其特征是汗液的独特气味。

（2）枫糖尿病

  这是一种由于一种酸脱氢酶复合物缺乏而引起的常染色体隐形遗传疾病，它会导致分枝链氨基酸的积累，如组织和体液中的亮氨酸。受染个体的体味和尿臭气味类似枫糖浆。

（3）苯丙酮尿症

  这种疾病是由苯丙氨酸氢化酶基因编码的隐形突变引起的。这种酶在肝组织中表达，它将苯丙氨酸转化为络氨酸，由于酶的缺失，苯丙氨酸被输送到苯丙酮酸和苯乙酸中，这些物质在汗水和尿液中排出，产生一种类似于汗湿味的霉味。

（4）三甲基胺尿症

  这种失调的特征是一种含有一氧化二氮的物质的缺乏，它将三甲胺转化为三甲胺 N-氧化物。三甲胺是由含胆碱丰富的食物的肠道细菌产生的，比如鸡蛋或豆类。大部分有气味的三甲胺会在肝组织转化为无味物质，然而，在三甲基胺尿症的患者中，三甲胺从他们的呼吸、汗水和尿液中散发出类似于腐烂的鱼的气味。

（5）糖尿病

  糖尿病是代谢紊乱的一个典型例子，它的病因设计基因和环境（如：饮食习惯）。糖尿病的特点是胰岛素分泌不足，缺乏胰岛素会导致酮类的增加，包括血液中的丙酮。因此，糖尿病患者的呼吸中会含有丙酮，散发出一种特殊的芳香气味。

（6）肿瘤

  肿瘤的特征是细胞生长异常，主要是由于基因突变（或遗传因素）对细胞生长和分裂的控制。受影响的细胞可以表现出特定的代谢变化，导致独特的挥发性分子的产生。最近的研究表明，肺癌患者呼出的气体中，含有包括烷烃、烷烃衍生物和苯衍生物；乳腺癌患者呼出的气体中含有 2-丙酚庚醛，以及异丙酸异丙酯。

  除此之外，仍有大量潜伏期较长的疾病的气味物质有待分析研究，一旦研究成功，便可避免许多疾病对生命造成威胁，延长寿命。

3.气味诊断电子鼻设计原理

  通过样本采集及分析后，将整理出的疾病特征气味物质成分的数据输入到电子鼻工作芯片中，然后可用电子鼻直接对疑似患者进行检测。具体操作是，用电子鼻在疑似患者的身体气味发散部位或分泌物样品上方收集气体物质，然后疾病气味分子自动穿过电子鼻中的高分子膜，在电极中被转化为电信号，并与电子鼻芯片中的数据进行比对，最后输出检测结果。具体工作原理如下图所示：

四．研究前景

  目前仍有很多人类常见疾病的主要气味成分有待研究。此外，开发高灵敏度的电子传感器，搜集大量数据，也将是我们需要攻克的难题。华中科技大学在中国传感器领域有着很好的成就，而我们上海应用技术大学的香料香精技术与工程学院是我国唯一一个对气味物质有专业化研究的学院，本应用可以和华科大合作研究，发挥各自优势，开发出更高灵敏度及准确度的“气味诊疗电子鼻”。